今天推薦的是華南理工大學(xué)醫(yī)學(xué)院《納米粒子介導(dǎo)的CXCL12/CXCR4信號(hào)阻斷增強(qiáng)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的免疫治療:用MRI影像組學(xué)監(jiān)測早期反應(yīng)》，影響因子：9.7。

基本信息

英文標(biāo)題：Nanoparticle-mediated blockade of CXCL12/CXCR4 signaling enhances glioblastoma immunotherapy: Monitoring early responses with MRI radiomics

中文標(biāo)題：納米粒子介導(dǎo)的CXCL12/CXCR4信號(hào)阻斷增強(qiáng)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的免疫治療:用MRI影像組學(xué)監(jiān)測早期反應(yīng)

發(fā)表期刊：《Acta Biomaterialia》

影響因子：9.7

作者單位：華南理工大學(xué)醫(yī)學(xué)院、廣東食品藥品職業(yè)學(xué)院醫(yī)療器械學(xué)院等

作者信息：Ruili Wei, Jiamin Li, Wanxian Lin, Xinrui Pang, Huikang Yang et al。

研究背景

膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(GBM)是一種難以治療且致命的腦腫瘤，至今尚未從新興的免疫治療中受益。針對(duì)CXCL12/CXCR4信號(hào)通路的治療策略被認(rèn)為是緩解免疫抑制的一個(gè)有前景的方法。本研究開發(fā)了一種iRGD配體修飾的聚合物納米平臺(tái)，用于共輸送CXCR4拮抗劑AMD3100和小分子免疫檢查點(diǎn)抑制劑BMS-1。

研究方法

研究者開發(fā)了iRGD配體修飾的聚合物納米粒子，用于共輸送AMD3100和BMS-1。通過體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)評(píng)估了這種納米平臺(tái)的血腦屏障穿透能力和腫瘤靶向能力。在攜帶原位GL261-Luc腫瘤的小鼠模型中，研究了AMD3100和BMS-1的共給藥對(duì)腫瘤增殖的抑制作用及其對(duì)免疫抑制微環(huán)境的重編程效應(yīng)。此外，研究還探討了MRI放射組學(xué)在監(jiān)測免疫治療后腫瘤免疫微環(huán)境早期變化的能力。

實(shí)驗(yàn)結(jié)果

圖1：iRGD-NP@AMD3100/BMS-1的制備與特性

(A)iRGD-PEG-PCL、AMD3100和BMS-1在水相(pH 7.0)和腫瘤模擬環(huán)境(pH 6.5)中的相互作用。

(B)AMD3100和BMS-1在體內(nèi)的作用機(jī)制，通過抑制生存相關(guān)的PI3K/Akt/mTOR和MAPK通路來抑制腫瘤生長和侵襲，并通過促進(jìn)M2向M1亞型的巨噬細(xì)胞極化以及減輕MDSCs和Tregs的浸潤來重塑抑制性的腫瘤微環(huán)境，從而增加CD8+T淋巴細(xì)胞的比例。

圖2：iRGD-NP@AMD3100/BMS-1在體外的BBB穿越能力和細(xì)胞攝取

(A)體外三重模型用于研究納米顆粒的BBB穿越能力。

(B)GL261和U87MG細(xì)胞中iRGD-NP@Cy5的積累，通過CLSM觀察。

(C)Cy5標(biāo)記的iRGD-NP@AMD3100/BMS-1的細(xì)胞攝取量。

(D)GL261和U87MG球體中Cy5標(biāo)記的iRGD-NP@AMD3100/BMS-1的滲透能力。

圖3：iRGD-NP@AMD3100/BMS-1在體內(nèi)的靶向大腦交付

(A)使用DiR負(fù)載的iRGD-NP@DiR、NP@DiR和自由DiR處理后的GL261-Luc orthotopic小鼠的體內(nèi)成像和定量結(jié)果。

(B)處理后切除的組織包括大腦組織的體外成像和定量結(jié)果。

(C)iRGD介導(dǎo)的BBB穿越和腫瘤靶向的示意圖。

圖4：iRGD-NP@AMD3100/BMS-1在體外的免疫調(diào)節(jié)效應(yīng)。

(A)小鼠血清中CXCL12水平的定量ELISA。

(B)體外生成M2表型巨噬細(xì)胞和GL261膠質(zhì)瘤相關(guān)MDSCs的示意圖。

(C)不同處理后巨噬細(xì)胞的極化狀態(tài)的流式細(xì)胞術(shù)和定量分析。

圖5：iRGD-NP@AMD3100/BMS-1在GL261-Luc GBM異種移植物小鼠中的協(xié)同抗腫瘤效應(yīng)。

(A)抗腫瘤治療時(shí)間表。

(B)GL261-Luc異種移植物小鼠的腫瘤負(fù)擔(dān)，通過生物發(fā)光成像確定。

(C)自由AMD3100/BMS-1、iRGD-NP@AMD3100、iRGD-NP@BMS-1和iRGD-NP@AMD3100/BMS-1處理后的相對(duì)腫瘤負(fù)擔(dān)。

圖6：各種處理后腫瘤免疫微環(huán)境的變化。

(A)腫瘤組織中M1樣表型(CD86+細(xì)胞在CD45+CD11b+F4/80+細(xì)胞中)和M2樣表型巨噬細(xì)胞百分比的代表性流式細(xì)胞術(shù)圖像。

(B)腫瘤組織中相對(duì)M1/M2比值(對(duì)照組的倍數(shù))的定量統(tǒng)計(jì)分析。

圖7：基于MRI的放射組學(xué)特征與CXCL12/CXCR4信號(hào)阻斷介導(dǎo)的免疫抑制微環(huán)境早期變化的相關(guān)性。

(A) orthotopic GBM小鼠模型中預(yù)測CXCR4靶向治療反應(yīng)的MRI放射組學(xué)的流程圖。

(B)治療前后的T2加權(quán)成像。

(C)治療后的免疫熒光檢查，包括Gr-1、CD206、Foxp3和CD8的染色。

(D)治療前后的腫瘤體積。

(E)治療前后的腫瘤信噪比。

(F)治療前后的Firstorder_Skewness特征分析。

(G)治療前后的GLRLM_RunPercentage特征分析。

研究結(jié)果顯示，iRGD修飾的納米粒子在體外和體內(nèi)都表現(xiàn)出優(yōu)越的血腦屏障穿透和腫瘤靶向能力。在小鼠模型中，AMD3100和BMS-1的共給藥顯著抑制了腫瘤增殖且沒有不良影響。CXCL12/CXCR4信號(hào)通路的阻斷導(dǎo)致了免疫抑制微環(huán)境的重編程，特征是減少腫瘤相關(guān)髓樣細(xì)胞(TAMCs)和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，增加CD8+ T淋巴細(xì)胞的比例。激活的免疫細(xì)胞分泌的干擾素-γ(IFN-γ)上調(diào)了腫瘤細(xì)胞中PD-L1的表達(dá)，強(qiáng)調(diào)了BMS-1在對(duì)抗PD-1/PD-L1途徑中的協(xié)同作用。研究還揭示了MRI放射組學(xué)在揭示免疫治療后腫瘤免疫微環(huán)境早期變化的能力，為監(jiān)測治療反應(yīng)提供了強(qiáng)有力的工具。

研究結(jié)論

該研究強(qiáng)調(diào)了雙重阻斷CXCL12/CXCR4和PD-1/PD-L1途徑作為最大化GBM治療效果的補(bǔ)充策略的潛力。此外，研究揭示了MRI放射組學(xué)提供了一種臨床上可轉(zhuǎn)化的評(píng)估免疫治療效果的手段。