今天推薦的文獻(xiàn)《TLR3 activation enhances abscopal effect of radiotherapy in HCC by promoting tumor ferroptosis》引用，影響因子為11.1。

基本信息

英文標(biāo)題：TLR3 activation enhances abscopal effect of radiotherapy in HCC by promoting tumor ferroptosis

中文標(biāo)題：TLR3信號(hào)激活通過促進(jìn)腫瘤鐵死亡增強(qiáng)肝癌放療的遠(yuǎn)端效應(yīng)

發(fā)表期刊：《EMBO Molecular Medicine》

影響因子：11.1

作者單位：福建醫(yī)科大學(xué)

作者信息：邱麗滿(一作),季洪兵,王凱，蔡志雄(通訊)和劉小龍(通訊)

研究背景

肝癌(HCC)是全球第六大常見腫瘤。放療(RT)在治療HCC中很少使用，因?yàn)閭鹘y(tǒng)上認(rèn)為它會(huì)引起嚴(yán)重的肝臟損傷?，F(xiàn)代精確放療能夠?qū)δ[瘤進(jìn)行高劑量照射，對(duì)周圍正常組織損傷可忽略不計(jì)。放療能夠引起腫瘤細(xì)胞的DNA損傷，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡或生長(zhǎng)停滯。放療還可能在某些情況下誘導(dǎo)非照射部位的腫瘤退縮，稱為“遠(yuǎn)端效應(yīng)”。

研究方法

本研究構(gòu)建了雙側(cè)HCC皮下腫瘤小鼠模型，研究聚肌胞苷酸(poly(I:C))對(duì)放療期間遠(yuǎn)隔效應(yīng)的影響及其分子機(jī)制。通過轉(zhuǎn)錄組測(cè)序分析了不同處理后小鼠腫瘤細(xì)胞死亡的調(diào)控情況。評(píng)估了poly(I:C)對(duì)腫瘤細(xì)胞鐵死亡的影響，以及通過樹突細(xì)胞的腫瘤新抗原呈遞能力增強(qiáng)激活CD8+ T細(xì)胞浸潤(rùn)到遠(yuǎn)處腫瘤組織中的作用。

實(shí)驗(yàn)結(jié)果

圖1. 聚肌苷酸(Poly(I:C))增強(qiáng)放射療法在肝細(xì)胞癌(HCC)小鼠模型中的遠(yuǎn)距效應(yīng)。

(A)描述了小鼠皮下HCC腫瘤建模和治療的流程。

(B)展示了如何將小鼠后肢的腫瘤固定在平板上并進(jìn)行放射治療。

(C)展示了直接接受放射治療的腫瘤(Tumor1)和遠(yuǎn)距離的腫瘤(Tumor2)的生長(zhǎng)曲線。

(D)使用方差分析(ANOVA)來分析不同治療組之間的腫瘤體積差異。

研究證明聚肌苷酸可以增強(qiáng)放射療法的遠(yuǎn)距效應(yīng)，抑制了肝細(xì)胞癌的生長(zhǎng)。這表明聚肌苷酸在放射治療中具有潛在的協(xié)同作用，并可能成為一種新的治療策略。

圖2. 聚肌苷酸(Poly(I:C))促進(jìn)放射治療后肝癌小鼠的腫瘤鐵死亡。

(A)使用t檢驗(yàn)分析接受放射治療和聚肌苷酸+放射治療的肝癌小鼠Tumor1和Tumor2的RCD富集分?jǐn)?shù)。

(B)和(C)描述了Tumor1和Tumor2在不同治療組中的丙二醛(MDA)含量(氧化應(yīng)激標(biāo)志物)和谷胱甘肽(GSH)含量(抗氧化劑)的變化。

(D)描述了鐵死亡抑制劑Fer-1在接受聚肌苷酸+放射治療的肝癌小鼠模型中的治療。

圖3. 聚肌苷酸(Poly(I:C))增強(qiáng)放射療法引起的遠(yuǎn)距效應(yīng)依賴于TLR3信號(hào)。

(A)描述了TLR3基因敲除小鼠皮下HCC腫瘤建模和治療的流程。

(B)和(C)展示了Tumor1在不同治療組中的相對(duì)腫瘤體積，以及MDA和GSH含量的變化。

圖4. 聚肌苷酸(Poly(I:C))促進(jìn)DC攝取從放射治療后的腫瘤組織釋放的新抗原。

(A)ELISpot實(shí)驗(yàn)顯示了新抗原肽池與HCC Hepa1-6細(xì)胞系中確定的7種突變新抗原之間的特異性反應(yīng)。

(B)和(C)展示了不同治療組中Tumor1中CD80+CD86+(激活抗原呈遞細(xì)胞)和CD45+CD11c+CLEC9+(type 1樹突狀細(xì)胞)的比例和數(shù)量。

圖5. 聚肌苷酸(Poly(I:C))促進(jìn)放射治療后腫瘤組織的T細(xì)胞浸潤(rùn)。

(A)根據(jù)RNA測(cè)序數(shù)據(jù)，分析了腫瘤組織中免疫細(xì)胞的浸潤(rùn)評(píng)分。

(B)和(C)展示了不同治療組中TLR3+CD8+ T細(xì)胞和GzmB+CD8+ T細(xì)胞的數(shù)量。

圖6. 聚肌苷酸(Poly(I:C))增強(qiáng)放射治療引起的腫瘤鐵死亡效應(yīng)依賴于組織浸潤(rùn)C(jī)D8+ T細(xì)胞的TLR3信號(hào)激活。

(A)描述了從雙側(cè)皮下HCC腫瘤模型中分離腫瘤浸潤(rùn)C(jī)D8+ T細(xì)胞并在Hepa1-6細(xì)胞上共培養(yǎng)的流程。

(B)和(C)展示了Hepa1-6細(xì)胞在不同干預(yù)下的細(xì)胞增殖率和相對(duì)脂質(zhì)含量。

圖7. 聚肌苷酸(Poly(I:C))改善放射療法在 advanced HCC 患者中的遠(yuǎn)距效應(yīng)。

(A)描述了 enrolled patients 的治療時(shí)間表和臨床事件的時(shí)間線。

(B)和(C)展示了兩位患者的放射治療方案和影像學(xué)結(jié)果。

(D)描述了根據(jù)RECIST1.1標(biāo)準(zhǔn)，入組患者和對(duì)照組患者在治療前后的腫瘤直徑長(zhǎng)度變化。

圖7展示了聚肌苷酸在人類晚期肝細(xì)胞癌患者中的應(yīng)用。臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，聚肌苷酸聯(lián)合放射療法在患者中顯著改善了遠(yuǎn)距效應(yīng)，并導(dǎo)致腫瘤的顯著縮小。這個(gè)結(jié)果對(duì)于臨床治療策略的制定和優(yōu)化具有重要的指導(dǎo)價(jià)值。

本研究表明，在雙側(cè)HCC皮下腫瘤小鼠模型中，皮下給予toll樣受體3 (TLR3)激動(dòng)劑poly(I:C)可以通過激活腫瘤細(xì)胞鐵下垂信號(hào)來增強(qiáng)RT期間的遠(yuǎn)端效應(yīng)，而這一現(xiàn)象可被TLR3敲除或鐵死亡抑制劑ferrostatin-1消除。此外，poly(I:C)可促進(jìn)樹突狀細(xì)胞呈遞腫瘤新抗原，促進(jìn)活化的CD8+ T細(xì)胞向遠(yuǎn)處腫瘤組織募集，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞鐵死亡。

研究結(jié)論

本研究表明，在放療期間增強(qiáng)TLR3信號(hào)通路的激活可以為增強(qiáng)遠(yuǎn)端效應(yīng)提供新策略，改善晚期HCC患者的臨床效益。結(jié)合poly(I:C)與放療的安全性和可行性在一項(xiàng)前瞻性臨床試驗(yàn)中得到了驗(yàn)證。